ภายหลังการถึงแก่อสัญกรรมของควง อภัยวงศ์ สามีและหัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์ ซึ่งเป็นผู้ก่อตั้งพรรคมา ในปี พ.ศ. 2511 คุณหญิงเลขาได้ลงสมัครรับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรในจังหวัดพระนคร แทนที่นายควง ผู้เป็นสามี ซึ่งผลปรากฏว่าได้รับเลือกตั้งไป ทั้ง ๆ ที่เป็นเพียงคนหน้าใหม่ในวงการการเมือง และต่อมาเมื่อมีการเลือกหัวหน้าพรรคคนใหม่ คุณหญิงเลขา อภัยวงศ์ ได้รับการสนับสนุนจากสมาชิกพรรคจำนวนหนึ่ง ให้เป็นรองหัวหน้าพรรค เพื่อแข่งขันกับหม่อมราชวงศ์เสนีย์ ปราโมช ซึ่งยุติบทบาททางการเมืองไปนานแล้วตั้งแต่การรัฐประหาร พ.ศ. 2494 แต่กลุ่มผู้สนับสนุน หม่อมราชวงศ์เสนีย์ ปราโมช มีมากกว่า เนื่องจากเห็นว่า หม่อมราชวงศ์เสนีย์ เป็นถึงอดีตนายกรัฐมนตรีผู้เจรจาถอนทหารอังกฤษออกจากประเทศไทยหลังสงครามโลกครั้งที่สอง ซึ่งมีส่วนอย่างมากมิให้ไทยต้องกลายสภาพเป็นประเทศแพ้สงคราม เป็นผู้นำเสรีไทยในสหรัฐอเมริกา และเป็นผู้ร่วมก่อตั้งพรรคประชาธิปัตย์มาพร้อมกับนายควง อภัยวงศ์ หม่อมราชวงศ์เสนีย์ ปราโมช จึงได้เป็นหัวหน้าพรรคสืบต่อไป

และหลังจากนี้คุณหญิงเลขา อภัยวงศ์ ก็ยังได้รับเลือกเป็นสมาชิกวุฒิสภา (ส.ว.)